西汉高后八年（前180），临朝称制十五年的吕后病逝，汉朝一班老臣联手尽杀吕氏集团，扶持代王刘恒继位为汉文帝，保住了刘氏汉室江山。在这场生死攸关的诛灭诸吕的政治斗争中，周勃、陈平等人居功至伟，但取得这场斗争胜利的幕后高手无疑是陆贾。

汉高祖刘邦做了皇帝之后，为了消除隐患，逐一翦除劳苦功高的异姓诸侯王，并代之以同姓诸侯王。可是，对于这班同姓子弟和自己一手扶植的功臣，汉高祖也并不放心。他在晚年所颁布的诏书中常常毫不掩饰地提示这一点，并且发出严厉警告。然而，他身后政治形势的变化，却完全出于他生前的预料。改变他的法度、挑起政治动乱的不是别人，正是他的妻子吕雉，即吕后。

刘邦死后，吕后秘不发丧，甚至想借治丧的机会将功臣一网打尽。后经别人提醒，怕搬起石头砸自己的脚，只好作罢。但是，事后吕后仍然想方设法地贬抑排斥功臣，特别是那些不愿听她摆布的大臣。同姓诸侯王也是吕后的眼中钉，她毒死赵王如意，对其他刘氏诸王亦加残害。惠帝不满吕后所为，忧郁病死。吕后临朝称制后，封其侄吕台、吕产、吕禄等为王，擅权用事。

封诸吕为王，显然违背了汉高祖生前与功臣共立的“非刘氏不王”的誓言，并且打破了统治集团内原有各派势力的平衡，将会直接导致政治上的动乱。一些元老重臣对此十分担忧，却又觉得无能为力。当时，萧何、曹参相继去世，文武大臣中已是群龙无首。

当时，文官中地位最高的是有心计、有权谋的陈平，武将中战功卓著，有威重的则是周勃。可是，这两个人的关系却一直不好，甚至还有宿怨。早在陈平脱离项羽、投奔刘邦时，周勃等一班武将就在刘邦面前说他坏话，同时散布陈平“盗嫂受金”的流言蜚语，甚至进行人身攻击。刘邦称帝后，因陈平“六出奇计”，屡屡加封，更引起周勃等人的不满，积怨甚深。然而，由于将相不和导致群龙无首的这个疙瘩，终于被陆贾解开了。

陆贾是一位辩士。汉高祖时，他常常奉使诸侯，很受刘邦器重，但地位却不过是掌议论的太中大夫。他有学问，有口才，为人豁达，没有架子，在文武大臣中人缘很好。吕后执掌朝政后，猜忌大臣及辩士，陆贾就称病辞职，过着富家翁的日子。可是，他心里却一直惦念着朝廷的安危。

一天，陆贾去看望陈平，不待通报，他就闯进内室。近来右丞相陈平面对危局力不能争，又恐祸及自身，日夜深思，一筹莫展。陈平想事想得正出神，没有看见他进来。陆贾就打趣地说：“何念深也？”陈平要他猜一猜。陆贾就说，足下位为上相，食三万户侯，富贵已经到了极点，还有什么担忧的呢？不过是担忧诸吕用事，皇帝年少罢了。陈平见陆贾猜中了自己的心病，就向他讨教对付的办法。

陆贾建议陈平和周勃联合起来，并“为陈平画诸吕数事”，草拟了诛灭诸吕的初步计划。陈平采纳了陆贾的计策，马上赠五百金祝贺绛侯周勃的生日，并且盛宴款待周勃。周勃也以礼回报，两人深相结纳。接着，陈平又送给陆贾奴婢百人，车马五十乘，钱五百万，让他在公卿大臣中游说联络。陆贾以此游说汉廷公卿间，名声甚盛。

吕后死后，诸吕秉权用事，阴谋作乱。吕禄以赵王为汉上将军，吕产以吕王为汉相国，而“周勃为太尉，不得入军门。陈平为丞相，不得任事”，刘氏汉室危在旦夕。这时，已成为密友的陈平与周勃共谋，设计了一出“骊寄卖友”的计策。因骊寄与吕禄是好友，周勃通过挟持骊寄父亲，让骊寄骗出吕禄作为交换。计策成功，周勃夺取了吕禄的兵权，于是“太尉勃乃得入据北军”，击杀吕产，“悉捕诸吕男女，无少长皆斩之”。诛诸吕以后，迎立代王刘恒，是为文帝。

史实证明，在诛诸吕和立刘恒为帝这两件事上，陆贾是出了大力的。陆贾在西汉危局中的杰出表现并非意外，这与他丰富的斗争经验分不开的。